摘要：上海科技大学、广西医科大学第一附属医院、复旦大学附属儿科医院等机构的研究团队，在《自然》上发表了论文《Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia》，是全球首次报告了使用碱基编辑器治疗β-地中海贫血的临床试验结果。该研究采用了一种高精度的“变形金刚碱基编辑器”（tBE），对患者自身的造血干细胞进行编辑，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达。在接受治疗的5名重症患者中，100%实现了输血独立，疗效快速且持久，中位随访23个月未发现脱靶编辑等严重副作用，标志着基因编辑疗法向更安全、更精准的方向迈出了关键一步。

1.新技术：更安全的“基因铅笔”tBE

传统CRISPR-Cas9基因编辑像“基因剪刀”，通过切断DNA双链进行编辑，可能引发DNA损伤反应和染色体异常风险。而碱基编辑器则像一支“精准的铅笔”，能直接点对点修改DNA的单个碱基，无需切断DNA双链，理论上更为安全。

本研究使用的tBE（transformer base editor） 在此基础上更进一步，实现了“双重验证”机制。其核心在于：

• 双gRNA系统：需要两个向导RNA（hsgRNA和msgRNA）同时在靶点位置（HBG基因启动子区的BCL11A结合基序）正确结合。

• 条件性激活：只有当两个gRNA成功配对时，编辑器才会被激活，对特定胞嘧啶（C）进行编辑（C→T），从而破坏BCL11A蛋白的结合，解除其对胎儿血红蛋白基因的抑制。

• 高精度保障：在其他非目标位点，编辑器保持“关闭”状态，极大降低了“脱靶”编辑的风险。临床前及临床试验中，在145个潜在脱靶位点均未检测到编辑。

  
  

tBE（变形金刚碱基编辑器）工作原理示意图。其双gRNA系统确保编辑活性仅在目标位点被特异性激活，从而实现了极高的编辑精度。

2.临床结果：100%患者快速摆脱输血依赖

这项1期临床试验（NCT06024876）招募了5名需要定期输血的β-地贫重症患者。研究人员采集了他们的造血干细胞，在体外用tBE进行精准编辑后，回输到患者体内。

疗效数据令人振奋：

• 输血独立：全部5位患者在输注编辑细胞后，中位18天就停止了输血。所有患者均达到了主要终点（输注后3个月起至少6个月不依赖输血），并维持输血独立至研究截止（中位随访23个月）。

• 血红蛋白恢复：患者的总血红蛋白和HbF水平在输注后3个月迅速上升，分别达到平均12.4 g/dL和11.5 g/dL，并在整个随访期内保持稳定或更高水平。

• 安全可靠：不良反应主要与移植前的清髓化疗预处理相关，未检测到脱靶编辑，无死亡或癌症事件发生。编辑效率和HbF表达在患者体内长期稳定维持。

5名患者实现输血独立的时间线。所有患者在输注tBE编辑的细胞（CS-101）后迅速脱离输血，并长期维持。

3.意义与展望

本研究是世界首例报告碱基编辑器成功治愈β-地中海贫血的临床试验。它不仅验证了tBE作为一种兼具高效力与高特异性新型基因编辑工具的巨大临床应用潜力，也为全球数十万地贫患者带来了近乎“一次治疗、永久治愈”的新希望。

相较于传统CRISPR-Cas9“剪刀”和早期碱基编辑器，tBE的“精准铅笔”策略在实现卓越疗效的同时，展示了更优的安全性。这项突破标志着基因治疗进入了“可编程、高精度、低风险”的新阶段，为治疗其他单基因遗传病乃至更复杂疾病奠定了基础。

4.NATURE标准引用格式：

Lai, Y., Liu, R., Wang, L. et al.Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia. Nature(2026). 

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10342-9