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近日，由著名科学家David R. Liu领衔的团队在顶级期刊《自然》上发表了一项重量级研究，开发了一种名为PERT的全新基因编辑策略。这项技术有望用一种药物治疗多种由无义突变引起的遗传病，为全球数百万患者带来曙光。
一、 遗传病治疗的困境：为何需要“广谱”疗法？
目前，诸如CRISPR、碱基编辑和引物编辑等基因编辑技术，通常需要为每一种特定的致病突变设计一套独特的治疗方案。然而，人类已知的致病突变超过20万种，为每一种突变都开发新药，从研发、生产到监管审批，都是一项几乎不可能完成的巨大工程。
无义突变（即提前出现终止密码子，导致蛋白质合成中断）是导致遗传病的重要原因，约占ClinVar数据库中致病等位基因的24%。许多疾病如囊性纤维化、泰-萨克斯病、Batten病等都与无义突变有关。能否找到一种通用的方法，来纠正所有这类突变呢？
二、 PERT技术：巧妙的“基因改造”策略
研究者们将目光投向了细胞内一种重要的分子——tRNA。tRNA在蛋白质合成中扮演着“翻译官”的角色，能识别mRNA上的密码子，并携带对应的氨基酸。
PERT策略的核心思想非常巧妙：利用引物编辑技术，将人体基因组中一个冗余的、非必需的tRNA基因永久性地改造成为一个优化的“抑制型tRNA”。
作用机制：这种改造后的sup-tRNA能够“无视”提前出现的终止密码子（PTC），继续将氨基酸插入正在合成的肽链中，从而恢复全长功能蛋白的生产。
关键优势：这种方法避免了传统sup-tRNA疗法需要终身给药或过度表达可能带来毒性的问题，实现了一次性、永久性的治疗。
三、 技术攻坚：如何打造“超级”抑制型tRNA？
研究团队进行了一系列大规模筛选和优化，以确保改造出的sup-tRNA既高效又安全。
大规模筛选：研究人员系统性地筛选了所有418个人类高置信度tRNA基因，将它们改造为针对三种不同终止密码子（TAG, TGA, TAA）的sup-tRNA，以寻找最有效的“骨架”。
深度优化：他们对筛选出的候选tRNA（如tRNA-Leu-TAA-1-1）进行了深度工程化改造，包括优化其上游启动序列、自身序列和下游终止序列。
通过引入关键突变，研究团队成功将sup-tRNA的蛋白修复效率提升了5倍，使恢复的蛋白水平达到正常水平的35%，超过了多种遗传病的已知治疗阈值。
精准安装：他们进一步优化了引物编辑系统（如PE6c），使其能高效、准确地将优化后的sup-tRNA序列“写入”基因组中的目标位置，编辑效率最高可达80%。
四、 疗效验证：细胞与动物模型中的成功
研究在多种人类疾病细胞模型和小鼠体内验证了PERT的疗效。
细胞模型：在模拟Batten病、泰-萨克斯病等疾病的细胞中，使用同一套PERT编辑组件，成功恢复了20%至70% 的正常酶活性。
动物模型：在患有Hurler综合征（一种由无义突变引起的严重溶酶体贮积症）的小鼠模型中，PERT治疗恢复了约6% 的IDUA酶活性，这足以几乎完全挽救小鼠的疾病病理特征，包括大脑、肝脏和心脏中的异常物质积累。
五、 安全性评估：未见明显脱靶或毒性
安全性是基因编辑疗法的重中之重。本研究通过多种方式验证了PERT的安全性：
脱靶编辑分析：通过两种独立的基因组范围筛选方法，均未检测到显著的脱靶编辑。
转录组分析：细胞在tRNA被改造后，未出现明显的基因表达紊乱。
蛋白组分析：利用质谱技术检测，发现sup-tRNA能有效通读致病性提前终止密码子，但不会通读正常的终止密码子，避免了产生异常延长的蛋白质，表明其安全性良好。
动物长期观察：在治疗的小鼠中长达15周的观察期内，未发现体重异常等毒性迹象。
六、 展望与意义：迈向疾病无关性治疗的新时代
PERT技术代表了一种新的治疗范式——疾病无关性治疗。这意味着，针对所有由特定类型无义突变（如TAG终止密码子）引起的疾病，可能只需要开发一种药物。
据估算，仅囊性纤维化、Stargardt病、苯丙酮尿症和杜氏肌营养不良症这四种疾病中，就有数万患者携带可能被PERT策略靶向的无义突变。
当然，这项技术走向临床还需要进一步的研究，例如优化体内递送效率等。但毫无疑问，PERT为更高效、更普惠的基因治疗开辟了一条充满希望的新道路，让“一种药物治疗多种疾病”的梦想照进现实。
参考文献
Pierce, S.E., Erwood, S., Oye, K. et al.Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing. Nature648, 191–202 (2025).
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09732-2
