订购/支持：theta_gene@163.com
公司网址：https://www.theta-gene.com
一、 核心发现：SARM1作为新型DNA传感器的颠覆性角色
传统上，SARM1（Sterile alpha and TIR motif containing 1）被认为主要在神经元中响应代谢压力（如NAD+前体失衡）而激活，通过降解关键的细胞代谢物NAD+来执行轴突变性。
本研究颠覆了这一认知，发现SARM1能够直接结合细胞质中的双链DNA（dsDNA），并将其作为一种“危险信号”。一旦结合，SARM1便被激活，大量降解NAD+，最终导致细胞死亡。这种机制使SARM1成为一个新型的、不依赖于序列的DNA传感器，其功能类似于著名的cGAS-STING通路，但下游效应是NAD+降解而非干扰素产生。
二、 关键机制解析
1. dsDNA直接激活SARM1的NAD+酶活性
研究人员通过体外生化实验证实，将纯化的SARM1蛋白与dsDNA和NAD+共同孵育，会显著促进其催化产物cADPR（环腺苷二磷酸核糖）的生成，同时消耗NAD+。这种激活是长度依赖性的（需要≥45 bp的dsDNA），但不依赖于DNA的特定序列。
2. SARM1通过其TIR结构域直接结合dsDNA
为了确定SARM1如何识别dsDNA，研究团队系统性地测试了其各个结构域（ARM, SAM, TIR）的结合能力。
实验方法：使用电泳迁移率变动分析（EMSA）、微量热泳动（MST）和荧光淬灭实验。
关键发现：TIR结构域是负责结合dsDNA的关键区域。进一步的点突变实验表明，TIR结构域中的三个赖氨酸残基（K602, K628, K636）对DNA结合至关重要，将它们突变为谷氨酸（3KE突变体）会完全废除结合能力。
3. 独特的“双DNA夹心”激活模型
通过结构生物学（冷冻电镜）和生物物理（ITC, SEC）分析，研究人员提出了一个创新的SARM1激活模型：
SARM1以八聚体形式存在。
两个dsDNA分子像“三明治”一样被夹在两个SARM1八聚体之间，形成 SARM1八聚体₂–dsDNA₂的复合物结构。
这种特殊的空间排布可能促使SARM1的TIR结构域发生构象变化，从自抑制状态转变为激活状态。
三、 细胞生物学功能验证
1. 外源dsDNA触发SARM1依赖的细胞死亡
在细胞实验中，将dsDNA转染进表达SARM1的HEK293T细胞后：
可观察到SARM1与转染的dsDNA在细胞质共定位。
导致NAD+水平急剧下降。
最终引发细胞死亡。
这种死亡效应在SARM1敲除（KO）或DNA结合缺陷突变体（3KE）的细胞中被完全消除，证明该过程是SARM1特异性的。
2. 作为化疗诱导神经病变（CIN）的关键介质
许多化疗药物（如奥沙利铂）会损伤DNA，导致细胞质中积累异常DNA。本研究揭示了SARM1在此过程中的核心作用：
化疗药物处理的细胞中，SARM1与胞质DNA共定位并被激活。
在小鼠模型中，敲除SARM1或其DNA结合能力（3KE突变），能显著减轻化疗药物引起的神经毒性症状（如后肢蜷缩、机械性痛觉过敏）。
四、 总结与深远意义
这项研究的主要贡献和意义可总结如下：
发现新功能： 首次鉴定SARM1为一个新型的、不依赖序列的胞质DNA传感器，极大地扩展了我们对SARM1生物学功能的理解。
阐明新机制： 揭示了SARM1通过其TIR结构域直接结合dsDNA，并提出了独特的 “双DNA夹心”激活模型。
连接病理过程： 将SARM1的DNA感知功能与化疗诱导的神经病变（CIN）这一重要临床问题直接联系起来，为理解其发病机制提供了全新视角。
开辟治疗新途径： 表明靶向SARM1的DNA结合界面（而非其酶活中心）可能成为一种更特异、更安全的新策略，用于预防或治疗化疗等引起的神经毒性，同时避免干扰细胞正常的NAD+代谢。
总之，这项工作不仅重新定义了SARM1在先天免疫中的作用，也为干预一系列由DNA异常触发的病理过程（从病毒感染到化疗副作用）提供了全新的潜在靶点。
Wang, L. et al. SARM1 senses dsDNA to promote NAD(+) degradation and cell death. Cell S0092-8674(25)01126–2 (2025) doi:10.1016/j.cell.2025.09.026.
